La semana pasada, Novo Nordisk sorprendió al mundo de la cardiología al anunciar que un amplio estudio que estaba llevando a cabo sobre un fármaco experimental para enfermedades cardíacas había fracasado. El medicamento, del que se esperaba un gran éxito comercial, no resultó ser mejor que un placebo.
El fármaco ziltivekimab reduce la inflamación, que generalmente se considera una causa de la aterosclerosis. Se esperaba que detener esa inflamación fuera una forma de salvar vidas.
Ahora, el fracaso del fármaco plantea una pregunta inquietante: ¿Es la inflamación realmente una causa o es solo un indicador de la aterosclerosis, del mismo modo que las canas son un indicador del envejecimiento?
Los cardiólogos tuvieron reacciones encontradas ante la noticia. El Dr. Sanjay Kaul, cardiólogo del Cedars Sinai, citó a Thomas Huxley en X: «La gran tragedia de la ciencia: el asesinato de una hermosa hipótesis por un hecho desagradable».
El Dr. David Maron, de Stanford, presidente de la Sociedad Estadounidense de Cardiología Preventiva, afirmó que el resultado «es una sorpresa y una gran decepción».
Pero añadió que algo podría haber fallado en el estudio: tal vez no se trataba del fármaco adecuado para combatir la inflamación en las enfermedades cardíacas, o quizás los pacientes del ensayo estaban demasiado enfermos para beneficiarse de los medicamentos antiinflamatorios. Según explicó, existen demasiadas pruebas, procedentes de estudios patológicos de placas en las arterias, estudios en animales, epidemiología y otros ensayos clínicos, como para descartar la hipótesis de la inflamación.
“La inflamación es más que un indicador de enfermedad, es una causa de la enfermedad”, dijo el Dr. Maron.
El estudio de Novo Nordisk, denominado Zeus, incluyó a más de 6300 pacientes con cardiopatía o enfermedad renal avanzada. Estos pacientes presentaban niveles elevados en sangre de un marcador de inflamación conocido como proteína C reactiva (PCR), así como niveles altos de interleucina-6 (IL-6), una sustancia química que provoca inflamación.
El fármaco cumplió su función. Redujo drásticamente los niveles de IL-6. Los niveles de PCR disminuyeron simultáneamente.
Con esas señales que indicaban que la inflamación estaba controlada, parecía lógico que las complicaciones por enfermedades cardíacas y las tasas de mortalidad cardiovascular también disminuyeran. Pero eso no sucedió.
“Creo que todos estamos en estado de shock”, dijo la Dra. Martha Gulati del Houston Methodist, expresidenta de la Sociedad Estadounidense de Cardiología Preventiva.
Novo Nordisk declaró que continúa probando ziltivekimab en otros dos estudios con pacientes en riesgo de sufrir infartos, complicaciones cardiovasculares y fallecimientos. Dichos estudios concluirán en 2027.
La idea de que la inflamación causa aterosclerosis se remonta a hace más de un cuarto de siglo, cuando el Dr. Paul Ridker del Brigham and Women’s Hospital publicó un artículo en el que planteaba esa relación.
El Dr. Sanjit Jolly, estudiante de medicina en aquel entonces, recuerda vívidamente un artículo de portada de la revista Time de 2002 titulado » Más allá del colesterol», basado en el trabajo del Dr. Ridker. En él se afirmaba que la inflamación, medida mediante la proteína C reactiva (PCR) en la sangre, estaba relacionada con los infartos. «Esta idea me entusiasmó muchísimo», comentó.
Comenzaron a acumularse indicios sugestivos.
Dos estudios probaron la colchicina, un fármaco antiinflamatorio utilizado para tratar la gota, en pacientes cardíacos. Redujo las complicaciones de la enfermedad cardíaca, pero tuvo efectos inconsistentes sobre la inflamación.
Un fármaco antiinflamatorio experimental fabricado por Novartis tuvo un pequeño efecto beneficioso en pacientes cardíacos, pero aumentó el riesgo de infecciones mortales. Novartis no comercializó el fármaco para enfermedades cardíacas, pero pareció aportar una prueba más a favor de la hipótesis de la inflamación.
Como profesor de la Universidad McMaster en Canadá, el Dr. Jolly vio en 2018 la oportunidad de realizar lo que esperaba que fuera una prueba definitiva de la inflamación. El estudio fue más amplio que los anteriores, e incluyó a más de 7000 pacientes con enfermedades cardíacas a quienes se les administró colchicina o un placebo. Los niveles de PCR disminuyeron en quienes tomaron el fármaco, pero no obtuvieron mejores resultados que quienes tomaron el placebo.
«La gente decía: «Algo tiene que estar mal en tu estudio»», comentó el Dr. Jolly. «Yo respondía: «Soy científico. Tengo que esperar a que se publiquen ensayos como el de Zeus»».
Ahora, con unos resultados del estudio Zeus prácticamente idénticos a los del estudio de tamaño similar del Dr. Jolly, se pregunta qué ocurrirá a continuación en los dos ensayos clínicos en curso de Novo Nordisk con ziltivekimab.
Otros también empiezan a preguntarse si tal vez han depositado sus esperanzas en una hipótesis errónea.
El Dr. C. Michael Gibson, cardiólogo de Harvard, afirmó no haber descartado la hipótesis de la inflamación, pero sí empezar a cuestionarla. «He estado siguiendo la hipótesis de la inflamación durante un par de décadas», declaró. «Los datos eran muy convincentes. Existía al menos una buena correlación entre la inflamación y los resultados». La hipótesis, añadió, «parecía tener sentido».
Pero, según él, el estudio de Novo Nordisk le genera dudas.
La Dra. Gulati tampoco ha abandonado la hipótesis. Sin embargo, comentó que está moderando su entusiasmo. Había esperado, explicó, que al añadir un tratamiento antiinflamatorio a los tratamientos para reducir el colesterol LDL, el colesterol malo, “podríamos erradicar las enfermedades cardíacas”.
“En realidad, pensé que esta sería la nueva frontera”, dijo.
Ahora plantea una nueva pregunta: «¿Importa tratar la inflamación cuando ya se tiene aterosclerosis? ¿O es demasiado tarde?».
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La semana pasada, Novo Nordisk sorprendió al mundo de la cardiología al anunciar que un amplio estudio que estaba llevando a cabo sobre un fármaco experimental para enfermedades cardíacas había fracasado. El medicamento, del que se esperaba un gran éxito comercial, no resultó ser mejor que un placebo.
El fármaco ziltivekimab reduce la inflamación, que generalmente se considera una causa de la aterosclerosis. Se esperaba que detener esa inflamación fuera una forma de salvar vidas.
Ahora, el fracaso del fármaco plantea una pregunta inquietante: ¿Es la inflamación realmente una causa o es solo un indicador de la aterosclerosis, del mismo modo que las canas son un indicador del envejecimiento?
Los cardiólogos tuvieron reacciones encontradas ante la noticia. El Dr. Sanjay Kaul, cardiólogo del Cedars Sinai, citó a Thomas Huxley en X: «La gran tragedia de la ciencia: el asesinato de una hermosa hipótesis por un hecho desagradable».
El Dr. David Maron, de Stanford, presidente de la Sociedad Estadounidense de Cardiología Preventiva, afirmó que el resultado «es una sorpresa y una gran decepción».
Pero añadió que algo podría haber fallado en el estudio: tal vez no se trataba del fármaco adecuado para combatir la inflamación en las enfermedades cardíacas, o quizás los pacientes del ensayo estaban demasiado enfermos para beneficiarse de los medicamentos antiinflamatorios. Según explicó, existen demasiadas pruebas, procedentes de estudios patológicos de placas en las arterias, estudios en animales, epidemiología y otros ensayos clínicos, como para descartar la hipótesis de la inflamación.
“La inflamación es más que un indicador de enfermedad, es una causa de la enfermedad”, dijo el Dr. Maron.
El estudio de Novo Nordisk, denominado Zeus, incluyó a más de 6300 pacientes con cardiopatía o enfermedad renal avanzada. Estos pacientes presentaban niveles elevados en sangre de un marcador de inflamación conocido como proteína C reactiva (PCR), así como niveles altos de interleucina-6 (IL-6), una sustancia química que provoca inflamación.
El fármaco cumplió su función. Redujo drásticamente los niveles de IL-6. Los niveles de PCR disminuyeron simultáneamente.
Con esas señales que indicaban que la inflamación estaba controlada, parecía lógico que las complicaciones por enfermedades cardíacas y las tasas de mortalidad cardiovascular también disminuyeran. Pero eso no sucedió.
“Creo que todos estamos en estado de shock”, dijo la Dra. Martha Gulati del Houston Methodist, expresidenta de la Sociedad Estadounidense de Cardiología Preventiva.
Novo Nordisk declaró que continúa probando ziltivekimab en otros dos estudios con pacientes en riesgo de sufrir infartos, complicaciones cardiovasculares y fallecimientos. Dichos estudios concluirán en 2027.
La idea de que la inflamación causa aterosclerosis se remonta a hace más de un cuarto de siglo, cuando el Dr. Paul Ridker del Brigham and Women’s Hospital publicó un artículo en el que planteaba esa relación.
El Dr. Sanjit Jolly, estudiante de medicina en aquel entonces, recuerda vívidamente un artículo de portada de la revista Time de 2002 titulado » Más allá del colesterol», basado en el trabajo del Dr. Ridker. En él se afirmaba que la inflamación, medida mediante la proteína C reactiva (PCR) en la sangre, estaba relacionada con los infartos. «Esta idea me entusiasmó muchísimo», comentó.
Comenzaron a acumularse indicios sugestivos.
Dos estudios probaron la colchicina, un fármaco antiinflamatorio utilizado para tratar la gota, en pacientes cardíacos. Redujo las complicaciones de la enfermedad cardíaca, pero tuvo efectos inconsistentes sobre la inflamación.
Un fármaco antiinflamatorio experimental fabricado por Novartis tuvo un pequeño efecto beneficioso en pacientes cardíacos, pero aumentó el riesgo de infecciones mortales. Novartis no comercializó el fármaco para enfermedades cardíacas, pero pareció aportar una prueba más a favor de la hipótesis de la inflamación.
Como profesor de la Universidad McMaster en Canadá, el Dr. Jolly vio en 2018 la oportunidad de realizar lo que esperaba que fuera una prueba definitiva de la inflamación. El estudio fue más amplio que los anteriores, e incluyó a más de 7000 pacientes con enfermedades cardíacas a quienes se les administró colchicina o un placebo. Los niveles de PCR disminuyeron en quienes tomaron el fármaco, pero no obtuvieron mejores resultados que quienes tomaron el placebo.
«La gente decía: «Algo tiene que estar mal en tu estudio»», comentó el Dr. Jolly. «Yo respondía: «Soy científico. Tengo que esperar a que se publiquen ensayos como el de Zeus»».
Ahora, con unos resultados del estudio Zeus prácticamente idénticos a los del estudio de tamaño similar del Dr. Jolly, se pregunta qué ocurrirá a continuación en los dos ensayos clínicos en curso de Novo Nordisk con ziltivekimab.
Otros también empiezan a preguntarse si tal vez han depositado sus esperanzas en una hipótesis errónea.
El Dr. C. Michael Gibson, cardiólogo de Harvard, afirmó no haber descartado la hipótesis de la inflamación, pero sí empezar a cuestionarla. «He estado siguiendo la hipótesis de la inflamación durante un par de décadas», declaró. «Los datos eran muy convincentes. Existía al menos una buena correlación entre la inflamación y los resultados». La hipótesis, añadió, «parecía tener sentido».
Pero, según él, el estudio de Novo Nordisk le genera dudas.
La Dra. Gulati tampoco ha abandonado la hipótesis. Sin embargo, comentó que está moderando su entusiasmo. Había esperado, explicó, que al añadir un tratamiento antiinflamatorio a los tratamientos para reducir el colesterol LDL, el colesterol malo, “podríamos erradicar las enfermedades cardíacas”.
“En realidad, pensé que esta sería la nueva frontera”, dijo.
Ahora plantea una nueva pregunta: «¿Importa tratar la inflamación cuando ya se tiene aterosclerosis? ¿O es demasiado tarde?».
Diario MX
